Sulla scia dello studio SELECT (1) , che ha sostenuto l’impiego della semaglutide sottocute nel trattamento dell’obeso, si avvertiva l’esigenza di valutare l’impiego clinico dello stesso farmaco con una modalità di somministrazione orale.

Il SOUL (2) è stato concepito come studio di superiorità per rispondere a questo quesito.

Il trial SOUL ha randomizzato 9650 pazienti con diabete mellito (Hb glicata compresa tra 6,5 e 10 mg/dl), malattia cardiovascolare oppure insufficienza renale. La randomizzazione prevedeva l’aggiunta alla terapia medica ottimale del GLP1 agonista semaglutide con dosaggio massimo di 14 mg die oppure il placebo.

Ad un follow up medio di quattro anni si è notata una significativa riduzione dell’ end-point composito costituito da morte cardiaca, infarto miocardico non fatale, ICTUS nel gruppo trattato con semaglutide (12% vs 13.8%, p=0.006 ). Relativamente agli endpoint singoli si è osservata una marcata riduzione dell’ infarto non fatale ( HR 0.74 ) e una riduzione più contenuta della morte cardiaca ( HR 0.93) e dell’ictus (HR 0.88 )

Le complicanze renali maggiori si sono ridotte in modo non significativo ( HR 0.91). Anche i disordini gastrointestinali non differivano in modo significativo nei due gruppi ( 5% vs 4.4%.

Commento

• Nello studio SOUL si è osservata una significativa riduzione del 14% dell’ endpoint primario; un dato in linea con altre osservazioni pubblicati negli anni passati sull’impiego della semaglutide nel paziente diabetico.
• I risultati ottenuti nello studio SELECT (1), con l’utilizzo della semaglutide sottocute in una popolazione in sovrappeso e con malattia cardiovascolare sono stati ancora più rilevanti con una riduzione pari al 20% dello stesso end point composito del SOUL

Va considerata la differente popolazione dei pazienti ( nel caso del SOUL diabetici e non necessariamente obesi ) oltre che la via d’impiego del farmaco ( per OS anziché sottocute). Quando si impiega una formulazione per bocca, come peraltro sottolineato dagli autori nella discussione del lavoro, bisogna tener conto della differente biodisponibilità del farmaco, ovviamente di gran lunga maggiore quando utilizzata con modalità sottocute. Molti pazienti tuttavia preferiscono l’utilizzo di compresse per bocca piuttosto che ricorrere all’impiego di penne infusionali.

• Lo studio PIONEER (3) con un disegno simile al SOUL e pubblicato nel 2019 confrontava poco più di 3000 pazienti ( all’incirca un terzo dei pazienti esaminati nel SOUL) e concludeva per un vantaggio significativo ed importante della semaglutide vs il placebo. Il farmaco riduceva il tasso di eventi al 3.8% vs il 4.8% del guppo placebo, applicando lo stesso endpoint composito, con un HR molto basso (0.79).
• Ci sono alcune differenze metodologiche tra gli studi PIONEER e SOUL.  Il primo punto riguarda  la durata del follow-up, significativamente più breve nel PIONEER) (16 mesi) contri i 49 del SOUL. Come secondo aspetto va ricordato che nel PIONEER, pubblicato sei anni prima del SOUL, la terapia medica ottimale era probabilmente meno efficace. Mi riferisco soprattutto all’utilizzo della terapia ipolipemizzante ottimale, che richiedeva livelli soglia di LDL meno restrittivi, ed all’uso di glifozine, utilizzate in circa il 10% dei casi nel PIONEER contro il 50% del SOUL.
• Non cè dubbio che l’adeguatezza della durata del follow up rappresent un punto di forza del SOUL.  Come si può infatti notare dalla curva Kaplan Meier,  il tasso degli eventi si riduce di poco dopo il primo anno, mantenendo più o meno la stessa pendenza nei quattro anni successivi  
• Infine si conferma il beneficio sulla funzione renale conseguente all’impiego di semaglutide. Probabilmente con un tasso di insufficienza renale maggiore all’arruolamente si sarebbe osservato un vantaggio ulteriore con l’impiego del GLP agonista.

References:

1 Lincoff AM  et al Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. New Engl J Med 2023

2 Mc Guire DK et al. Effects of oral semaglutide on cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disease and/or chronic kidney disease: Design and baseline characteristics of SOUL, a randomized trial. New Engl J Med 2025

3 Husain M et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. New Engl J Med 2019