Vittoria Rizzello: Oggi a Conoscere e Curare il Cuore il Prof. De Caterina ci ha illustrato un importante cambiamento che si sta rendendo necessario nella gestione del paziente a rischio cardiovascolare elevato che impone da parte dei cardiologi l’acquisizione di conoscenze e competenze elevate anche in ambito diabetologico.
Professore, perché il cardiologo deve oggi diventare un cardiodiabetologo?
Raffaele De Caterina: Per anni i cardiologi hanno concentrato gli sforzi nel controllo dei fattori di rischio cardiovascolare solo sull’abbassamento della pressione arteriosa e del colesterolo LDL-C, sulla base delle evidenze che ne hanno documentato l’efficacia nel ridurre il rischio cardiovascolare. Per contro, in passato diverse strategie terapeutiche proposte per il controllo dell’iperglicemia nel diabete tipo 2 (DT2, altro importante fattore di rischio) hanno fallito nel ridurre gli end-point cardiovascolari. Recentemente, tuttavia, diversi grandi studi clinici con nuovi farmaci ipoglicemizzanti quali gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i) e gli agonisti del recettore del peptide di tipo 1 simil-glucagone (glucagon-like-peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RA) hanno dimostrato una robusta e significativa riduzione degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (major adverse cardiovascular events, MACE). È importante rilevare che tale efficacia è indipendente dalle proprietà ipoglicemizzanti (in realtà piuttosto scarse) di questi farmaci. Pertanto, i risultati di questi studi clinici randomizzati hanno modificato in maniera sostanziale il paradigma di trattamento dei pazienti con DT2, spostando l’attenzione dal semplice controllo glicemico all’intervento “cardio-metabolico”. Infatti, le linee guida 2023 della Società Europea di Cardiologia per la gestione delle malattie cardiovascolari nei pazienti con DT2 forniscono delle raccomandazioni molto forti mirate alla riduzione del rischio cardiovascolare, sulla base del principio che il DT2, la malattia cardiovascolare aterosclerotica (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) e l’insufficienza cardiaca siano fenotipi di malattia spesso sovrapposti, pertanto meritevoli, dal punto di vista cardiometabolico, di comuni obiettivi di trattamento1.
Quali sono i farmaci che i cardiologi devono imparare a gestire nella loro attività clinica quotidiana nell’ottica di un approccio cardio-metabolico?
Attualmente i farmaci per cui è stata riconosciuta l’indicazione per la riduzione del rischio cardiovascolare sono tre SGLT2i, ossia empagliflozin, canagliflozin e dapagliflozin e i tre GLP-1 RA: liraglutide, dulaglutide e semaglutide. Inoltre, già da qualche anno, gli SGLT2i hanno un’indicazione classe I nei pazienti con scompenso cardiaco a funzione sistolica ridotta e, più recentemente, anche in quello con funzione sistolica preservata e pertanto sono mandatori in questa popolazione di pazienti.
Ci può riassumere le evidenze disponibili a favore degli SGLT2i?
Una metanalisi di sei studi clinici randomizzati ha valutato l’efficacia degli SGLT2i in soggetti con DT2 sia ad alto rischio che con malattia cardiovascolare aterosclerotica conclamata2. Tale metanalisi ha dimostrato che complessivamente gli SGLT2i erano associati a una riduzione del 10% rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori, quali morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus, indipendentemente dalla presenza di malattia cardiovascolare aterosclerotica2. Relativamente a ciascun componente dei MACE, gli SGLT2i hanno ridotto significativamente il rischio di morte cardiovascolare e la mortalità per tutte le cause, ma non il rischio di ictus2. In un’altra network metanalisi di 7 studi in soggetti con malattia cardiovascolare nota, gli SGLT2i hanno ridotta il rischio di morte cardiovascolare del 18%, la mortalità per tutte le cause del 16% e il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco addirittura del 35%3.
Quali sono invece le evidenze a supporto dei GLP1-RA?
Relativamente ai GLP-1 RA, una metanalisi di 8 studi clinici randomizzati, su oltre 60.000 pazienti con DT2 sia ad alto rischio che con malattia cardiovascolare aterosclerotica conclamata, ha dimostrato una riduzione dell’end-point composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus del 14%4. Tutte le singole componenti dell’end-point composito erano ridotte significativamente. Inoltre, è stata evidenziata una riduzione della mortalità per tutte le cause del 12% e dei ricoveri per insufficienza cardiaca dell’11%4. Una riduzione della morte cardiovascolare del 13%, della morte per tutte le cause del 12% e del rischio di ictus del 13% è stata anche confermata nella network metanalisi di Kanie e coll, in cui però i GLP-1 RA non hanno ridotto significativamente il rischio di infarto miocardico e di ospedalizzazione per scompenso cardiaco3.
Quali sono le basi fisiopatologiche dell’efficacia di queste molecole che per anni abbiamo considerato solo degli ipoglicemizzanti?
Gli SGLT2i riducono i livelli glicemici nel sangue inibendo il riassorbimento renale di glucosio e determinando glicosuria con conseguente diuresi osmotica. Tuttavia, l’importante effetto protettivo sugli eventi cardiovascolari e soprattutto sullo scompenso non sono imputabili a tali meccanismi, che sono peraltro abbastanza modesti. Alcune evidenze suggeriscono possibili proprietà anti-aterogene favorite da un effetto positivo sulla funzione endoteliale e dalla riduzione dell’insulino-resistenza e dell’infiammazione. Inoltre, studi animali suggeriscono che gli SGLT2i possano prevenire il danno da ischemia-riperfusione modulando la funzione mitocondriale, riducendo lo stress ossidativo e migliorando il metabolismo miocardico. Infine, evidenze emergenti suggeriscono che gli SGLT2i possano avere effetti anti-infiammatori e anti-fibrotici, direttamente sul miocardio, prevenendo il rimodellamento ventricolare.
Analogamente, per i GLP1-RA gli effetti benefici non sono esclusivamente imputabili al calo ponderale (in questo caso più consistente) e al miglioramento del profilo lipidico e pressorio. Studi in vitro e in vivo ne hanno evidenziato effetti importanti pleiotropici con proprietà anti-infiammatorie, antitrombotiche, vascolari e metaboliche. Studi in modelli murini hanno documentato un miglioramento della funzione endoteliale con riduzione della progressione dell’aterosclerosi e dell’infiammazione vascolare. Tali effetti anti-aterogeni e anti-infiammatori sarebbero mediati dal recettore dei GLP-1 espresso su cellule endoteliali, monociti, macrofagi e cellule muscolari lisce.
Il prediabete e i componenti della sindrome metabolica cui si associa, quali l’obesità viscerale, l’ipertensione arteriosa, l’ipertrigliceridemia e gli alti livelli di LDL-C, sono condizioni embricate tra di loro che aumentano il rischio cardiovascolare. È possibile pensare di utilizzare un approccio cardiometabolico anche in questi pazienti, prima dello sviluppo di un diabete conclamato?
Il trial Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity (SELECT) ha dimostrato che, in individui con malattia cardiovascolare nota, con sovrappeso o obesità, ma senza una diagnosi di diabete conclamato, la semaglutide riduce del 20% il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori5. I pazienti arruolati erano adeguatamente trattati per la loro malattia cardiovascolare di base; il 90% assumeva farmaci ipolipemizzanti e l’86% farmaci antiaggreganti. Nello studio SELECT l’emoglobina glicata era ridotta solo dello 0.32% nel gruppo semaglutide rispetto al gruppo placebo, e la riduzione dei MACE era ottenuta molto precocemente, prima che il farmaco potesse determinare una perdita di peso significativa. In tale contesto è probabile che i meccanismi alla base dei benefici del farmaco siano la risultanza di una combinazione di effetti cardiometabolici diretti e indiretti.
Alla luce di questo dato, nei pazienti con malattia cardiovascolare manifesta, in presenza di obesità o sovrappeso, la terapia con GLP1-RA è indicata anche in assenza di diabete.
Professore, possiamo quindi concludere che è tempo che i cardiologi acquisiscano una propria autonomia prescrittiva nei confronti dei diabetologi rispetto a questi farmaci?
Già da alcuni anni con l’utilizzo degli SGLT2i nello scompenso cardiaco i cardiologi hanno acquisito un’ampia autonomia prescrittiva, imparando a conoscere e gestire questa categoria di farmaci. Benché l’interazione con i diabetologi sia sempre momento di crescita, e vada quindi favorita il più possibile, è bene che anche nell’utilizzo dei GLP1-RA essa non sia condizionante, poiché questi farmaci hanno importanti benefici cardiovascolari ora pienamente dimostrati e solo rari e deboli effetti collaterali.
BIBLIOGRAFIA
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- McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI, Dagogo-Jack S, et al. Association of SGLT2 Inhibitors With Cardiovascular and Kidney Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA Cardiol 2021;6:148-158.
- Kanie T, Mizuno A, Takaoka Y, Suzuki T, Yoneoka D, Nishikawa Y, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, glucagon-like peptide 1 receptor agonists and sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors for people with cardiovascular disease: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2021;10:CD013650.
- Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, Branch KRH, Del Prato S, Khurmi NS, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9:653-662.
- Lingvay I, Deanfield J, Kahn SE, Weeke PE, Toplak H, Scirica BM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes by Baseline HbA1c and Change in HbA1c in People With Overweight or Obesity but Without Diabetes in SELECT. Diabetes Care 2024;47:1360-1369