Flavio Giuseppe Biccirè: Buongiorno Professor Prati e grazie per essere con noi. L’aterosclerosi è una patologia complessa e negli ultimi anni si è discusso molto del rischio residuo infiammatorio come fattore di rischio cardiovascolare. Quale ruolo ha oggi la ricerca dell’infiammazione nei pazienti con sindrome coronarica acuta o cronica?
Francesco Prati: Se la riduzione del colesterolo LDL rappresenta un obiettivo certo di prevenzione primaria e secondaria, il trattamento del rischio residuo infiammatorio ha una collocazione clinica più incerta. La misurazione dell’infiammazione, abitualmente espressa dal valore di proteina C reattiva (PCR) ultrasensibile, è in grado di stratificare il rischio residuo di eventi cardiaci nei pazienti con sindrome coronarica acuta o cronica. Secondo un recente lavoro di metanalisi su 31.245 pazienti con aterosclerosi ed in trattamento con statine il valore di PCR ultrasensibile identificava i soggetti a rischio di eventi cardiovascolari (tra cui morte cardiaca ed infarto miocardico) meglio del valore residuo di colesterolo LDL. Inoltre, nei soggetti con PCR ultrasensibile >2 mg/L, il rischio di morte cardiovascolare rimaneva elevato indipendentemente dal livello di colesterolo LDL. D’altro canto, l’uso della PCR ultrasensibile per stratificare il rischio di eventi cardiovascolari in prevenzione primaria è ancora una questione dibattuta. Una limitazione importante della titolazione del marker risiede nella sua bassa specificità per la malattia coronarica, risultando aumentato in molte patologie infiammatorie. Nonostante queste limitazioni, una recente osservazione di Ridker e colleghi ha messo in risalto il ruolo prognostico della PCR ultrasensibile anche in prevenzione primaria. Gli autori ne hanno misurato il livello insieme al colesterolo LDL ed alla lipoproteina(a) [Lp(a)] in 27.939 donne senza cardiopatia ischemica. Hanno quindi valutato l’impatto clinico dei markers a 30 anni dall’arruolamento, impiegando come endpoint primario il composito di infarto miocardico, rivascolarizzazione coronarica, ictus o morte per cause cardiovascolari. Ogni biomarcatore (inclusa la PCR ultrasensibile), rappresentava una variabile indipendente di rischio complessivo.
Considerando questa diretta correlazione con gli eventi cardiovascolari, indipendente dai livelli di colesterolo, possiamo dunque ipotizzare un ruolo patogenico certo per la PCR?
Il ruolo della PCR stessa nella genesi dell’aterosclerosi e nel verificarsi di eventi acuti non è ancora chiaro. Se alcuni studi in vitro e sugli animali suggeriscono un ruolo pro-aterogeno della PCR ultrasensibile, molti sostengono che la PCR ultrasensibile va invece considerato come un marcatore sistemico di malattia che riflette una possibile infiammazione generalizzata diffusa dovuta all’aterosclerosi. Si può infatti escludere che l’aumento del marker sistemico sia generato da una singola placca con caratteristiche di vulnerabilità. Studi in vitro o condotti con OCT evidenziano un più alto contenuto in macrofagi a livello delle placche responsabili di eventi coronarici acuti rispetto alle lesioni coronariche non culprit.
E per quanto riguarda altri biomarcatori sierici di infiammazione?
Recentemente si è sviluppato molto interesse presso la comunità scientifica nel misurare l’infiammazione con l’interleuchina 6. Questa ipotesi ha ottenuto un notevole supporto dagli studi di randomizzazione mendeliana che suggeriscono che le varianti genetiche implicate nella sintesi dell’IL-6 (e che si traducono in una ridotta risposta infiammatoria) sono associate ad un ridotto rischio coronarico (8). In futuro è possibile che se ne faccia un uso estensivo in cardiologia, sostituendosi alla PCR ultrasensibile.
Qual è invece il ruolo dell’imaging nello studio dell’infiammazione coronarica?
La ricerca di segni di infiammazione locale (cardiaca) al posto di marker ematici sistemici può rappresentare uno strumento prognostico efficace. L’individuazione del tessuto adiposo epicardico si sta imponendo come una soluzione efficace anche per via della facilità con cui può essere rilevato e quantificato mediante ecocardiografia, tomografia computerizzata (CT) e risonanza magnetica per immagini (RMN). Il tessuto adiposo perivascolare sembra essere coinvolto nella stimolazione locale della formazione di placche aterosclerotiche. Correla inoltre con parametri della sindrome metabolica, tra cui l’aumento della circonferenza della vita, l’ipertrigliceridemia, l’iperglicemia ed infine l’aterosclerosi coronarica. È in grado, infatti, di secernere citochine pro-infiammatorie e adipochine, che risultano espresse in modo maggiore nei pazienti con malattia coronarica favorendo la formazione di aterosclerosi. La TAC-PET con il 68Ga-DOTATATE si propone come una soluzione molto interessante in grado di discriminare lesioni coronariche ad alto rischio. Si tratta di un nuovo marcatore dell’infiammazione aterosclerotica che si lega in modo specifico a recettori dei macrofagi. Tra le metodiche invasive L’OCT è l’unica con una risoluzione tale da permettere lo studio dell’infiammazione locale, rilevata come infiltrazione di macrofagi. Nello studio CLIMA la presenza di macrofagi identificava soggetti con rischio aumentato di eventi cardiaci hard (morte cardiaca o infarto) al follow-up.
Ci sono trials al momento sull’utilità di impiegare farmaci anti-infiammatori?
Più studi hanno valutato l’utilizzo della colchicina in soggetti con cardiopatia ischemica. Il farmaco previene la polimerizzazione dei microtubuli, interferendo con la funzione dei leucociti.
Lo studio LODOCO II ha confrontato per la prima volta in uno studio randomizzato su ampia casistica di circa 5,500 pazienti l’impiego della colchicina 0.5 mg in soggetti con sindrome coronarica cronica. L’endpoint principale dello studio, valutato a due anni, consisteva in un composito di morte cardiovascolare, infarto spontaneo, ictus ischemico o rivascolarizzazione coronarica e si è verificato meno frequentemente nei pazienti trattati con colchicina rispetto a placebo. Anche le conclusioni dello studio randomizzato COLCOT procedono nella stessa direzione del LODOCO. La colchicina è stata testata in circa 4700 pazienti con recente infarto miocardico. L’end point principale (composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, arresto cardiaco rianimato, ictus e ospedalizzazione per angina) si è verificato meno frequentemente nei pazienti trattati con colchicina rispetto al gruppo placebo. Su questo background e in un clima certamente favorevole all’impiego della colchicina, come testimoniato dalle recenti linee guida della Società Europea di Cardiologia che hanno suggerito l’impiego del farmaco nella cardiopatia ischemica con upgrade dalla classe II B a II A, si è inserito lo studio CLEAR che ha testato la colchicina nell’ambito delle sindromi coronariche acute (SCA). Il CLEAR è stato il primo trial con end-point clinico a testare la superiorità della colchicina vs placebo nei soggetti con SCA, dopo la pubblicazione di studi di piccole dimensioni che utilizzavano end-point surrogati. Si è trattato di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, condotto su meno di mille pazienti e con follow up di 12 mesi. La colchicina veniva impiegata al dosaggio di 0,5 mg due volte al giorno per il primo mese e successivamente alla dose di 0,5 mg/die. L’endpoint principale dello studio, un composito di morte cardiovascolare, recidiva di infarto miocardico, ictus o rivascolarizzare, valutato a tre anni dall’arruolamento si è verificato similmente nei due gruppi. Nel gruppo trattato con colchicina si osservava più frequentemente diarrea. I dati sono difficili da interpretare poiché differiscono in modo marcato rispetto ad altri studi. Non c’è dubbio che il trial CLEAR rappresenti una battuta d’arresto sull’impiego della colchicina nella cardiopatia ischemica.
Gli inibitori di interleuchine e chemochine possono superare i limiti mostrati dalla colchicina?
Lo studio CANTOS ha valutato per la prima volta in uno studio clinico su pazienti con cardiopatia ischemica l’impatto di un anticorpo monoclonale umano anti-IL-1β (Canakinumab). I pazienti trattati con Canakimumab hanno mostrato una significativa riduzione dei valori di PCR ultrasensibile rispetto al basale e al gruppo placebo. Inoltre si è ottenuta una significativa riduzione dell’endpoint primario (composito a 2 anni di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare) rispetto al gruppo placebo. Tuttavia la significativa riduzione degli eventi cardiovascolari si otteneva a scapito di un incremento delle infezioni fatali. Il Virginia Commonwealth University Anakinra Remodeling Trial 3 ha testato in uno studio clinico randomizzato un altro inibitore del recettore IL-1: l’Anakinra. Il trial ha incluso solo 99 pazienti con infarto miocardico STEMI. L’ Anakinra riduceva in modo significativo il livello di PCR ultrasensibile e con esso l’incidenza di morte o insufficienza cardiaca di nuova insorgenza o rispetto al placebo. Non si è osservata invece un’aumentata incidenza di infezioni gravi. Gli studi preliminari su Anakinra e Ziltivekimab, e altri anticorrpi monoclonali contro i recettori IL-6 (Tocilizumab e Sarilumab) sono certamente incoraggianti ma la scarsa numerosità della popolazione studiata impone ulteriori documentazioni di efficacia.
Dunque, concludendo, a che punto siamo riguardo la ricerca e la cura dell’infiammazione nei pazienti con cardiopatia ischemica?
Al momento la misurazione dell’infiammazione con un indice sistemico (PCR ultrasensibile) è una soluzione ragionevole. In un prossimo futuro tuttavia altri parametri ematici come l’interleuchina 6 potrebbero migliorare l’accuratezza nella diagnosi di infiammazione. In particolar modo, è probabile che metodiche di imaging non invasivo TC o TC-PET potranno identificare meglio l’infiammazione coronarica, passando dal concetto di flogosi sistemica a quello di infiammazione d’organo. Riguardo la terapia, al momento, non sembrano esserci farmaci ad azione anti-infiammatoria a cui affidarci con certezza. Attendiamo i risultati delle nuove molecole.
La ringraziamo, Professore, per averci dedicato il suo tempo e per questo preciso riassunto riguardo un mondo affascinante ma ancora tutto da chiarire come quello della ricerca e trattamento dell’infiammazione nell’aterosclerosi.