Il punto sull’obesità: rischio cardiovascolare e novità terapeutiche (focus su semaglutide e tirzepatide)

Scritto il 20/03/2025

Durante la prima sessione di Conoscere e Curare il Cuore che ha aperto ufficialmente i lavori di questo congresso giunto, ormai, alla sua 42° edizione, il Prof Michele Senni, Direttore della Cardiologia e del Dipartimento Cardiovascolare dell’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo, ha affrontato l’interessante tema dell’obesità come continuum del rischio cardiovascolare, concentrandosi soprattutto sulle nuove armi farmacologiche che abbiamo a disposizione non solo per la riduzione del peso, ma soprattutto per migliorare l’outcome del paziente “cardiometabolico”.

Laura Gatto: Prof. Senni, cosa si intende esattamente per Sindrome Cardiovascolare-Renale-Metabolica?

Michele Senni: La “sindrome cardiovascolare-renale-metabolica” (CKM) è una condizione patologica derivante da interazioni tra obesità, diabete mellito di tipo 2 (T2DM), malattia renale cronica (CKD) e malattia cardiovascolare (CVD), che include sia i pazienti a rischio che quelli con CVD conclamata. Di recente, l’American Heart Association ha proposto una stadiazione fisiopatologica identificando come stadio iniziale (stadio 1) la presenza di tessuto adiposo in eccesso (per BMI ≥25 kg/m2 o obesità viscerale) che conduce progressivamente alla insorgenza di fattori di rischio metabolici quali dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete e/o CKD (stadio 2) per poi portare alla malattia cardiovascolare subclinica o alla presenza di equivalenti di rischio (stadio 3), fino ad arrivare alla malattia cardiovascolare clinicamente conclamata (stadio 4)1.

Quali sono le principali armi farmacologiche che abbiamo a disposizione per il trattamento dell’obesità?

Il trattamento farmacologico della obesità viene raccomandato per BMI ≥30 kg/m2, oppure ≥27 kg/m2 in presenza di una o più comorbidità ad essa relate. Ad oggi sono stati approvati sei farmaci per la gestione a lungo termine della obesità non sindromica: orlistat, fentermina/topiramato, naltrexone/bupropione, gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1 RA) liraglutide e semaglutide, e l’agonista duale del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente / recettore del peptide-1 simile al glucagone (GIP/GLP-1) tirzepatide2.

In base alle recenti evidenze della letteratura, la semaglutide e la tirzepatide sono quelle che hanno dimostrato la maggiore efficacia. Quali sono le principali differenze tra le due molecole?

La semaglutide presenta un meccanismo d’azione che si esplica sia centralmente riducendo l’appetito che perifericamente incrementando la secrezione di insulina, riducendo la motilità intestinale e ritardando lo svuotamento gastrico. Nel trial STEP (The Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity) la semaglutide sc 2.4 mg/settimana ha mostrato una riduzione del peso corporeo pari al 14.9% dopo 68 settimane di trattamento rispetto a placebo. Tale dato è stato confermato da una analisi di dati aggregati da tre RCT.2

Tirzepatide è invece un agonista duale che agisce sui recettori per il GIP (polipeptide inibitorio gastrico) e per il GLP-1, sfruttando l’azione complementare delle due incretine. Il GIP facilita la secrezione di insulina particolarmente dopo il pasto, aumentando gli effetti del GLP-1 e migliorando l’efficacia terapeutica del farmaco. Analogamente ai GLP-1 RA, tirzepatide agisce centralmente riducendo l’appetito e perifericamente ritardando lo svuotamento gastrico. Nello studio SURMOUNT-1 (Efficacy and Safety of Tirzepatide Once Weekly in Participants Without Type 2 Diabetes Who Have Obesity or Are Overweight With Weight- Related Comorbidities), tirzepatide alla dose di 5, 10 e 15 mg sc. ha dimostrato a 72 settimane una riduzione media del peso pari al 15%, 19.5% e 20.9% rispetto al palcebo3. Quando confrontata con semaglutide 1 mg sc. nello studio SURPASS-2 (A Study of Tirzepatide [LY3298176] versus Semaglutide Once Weekly as Add-on Therapy to Metformin in Participants with Type 2 Diabetes), tirzepatide ha dimostrato una più significativa riduzione del peso corporeo a fronte, però, di una maggiore occorrenza di eventi avversi gravi4.

Ci sono dati riguardo un beneficio cardiovascolare diretto nel trattamento con tali farmaci del paziente obeso?

Il SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity) è uno studio randomizzato, multicentrico condotto su oltre 17000 pazienti non diabetici di età ≥45 anni, con BMI ≥27 kg/m2, randomizzati a semaglutide vs. placebo, “on top” della restante terapia medica, in cui semaglutide ha dimostrato una riduzione di circa il 20% dei MACE ad un follow-up medio di circa 40 mesi. Quanto agli end-point secondari, è stato riportato un HR pari a 0.82 per il combinato di morte cardiovascolare o evento di scompenso cardiaco e un HR pari a 0.81 per la morte per tutte le cause. La differenza nell’effetto di semaglutide vs placebo è emersa precocemente dopo l’inizio del trattamento, facendo ipotizzare che almeno parte del beneficio cardiovascolare potesse essere mediato da meccanismi diversi e più rapidi rispetto alla entità del calo ponderale5.

Una recente meta-analisi di 16 studi (3 su liraglutide, 10 su semaglutide e 3 su tirzepatide) che ha incluso 28168 pazienti affetti da sovrappeso o obesità senza storia di diabete, ha mostrato una riduzione significativa dei MACE, della mortalità per tutte le cause e dell’infarto miocardico non fatale, oltre che un trend nella riduzione della mortalità6.

Sebbene per tirzepatide manchino ancora dati di outcome cardiovascolare nel setting del paziente obeso, è tuttavia in corso il trial clinico di fase 3 SURPASS-CVOT (Study of Tirzepatide Compared With Dulaglutide on Major Cardiovascular Events in Participants With Type 2 Diabetes) volto a confrontare tirzepatide (15 mg) vs dulaglutide 1.5 mg sc. in pazienti diabetici con BMI ≥25 kg/m2 e documentata malattia cardiovascolare aterosclerotica.

Prof Senni, ci sono invece robuste evidenze, per entrambe le molecole di un importante miglioramento dell’outcome nel paziente con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata. Cosa ci dice a riguardo?

Effettivamente, in questo setting ci sono evidenze a favore di entrambi i farmaci. Un’analisi prespecificata del SELECT ha mostrato come nel sottogruppo di pazienti affetti da scompenso cardiaco semaglutide sia stata in grado di ridurre non solo l’outcome primario combinato dei MACE (HR 0.72), ma anche quello composito di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco e morte cardiovascolare (HR 0.79)7. In un’ analisi dei dati aggregati degli studi STEP-HFpEF e STEP-HFpEF DM condotta su pazienti obesi con HFpEF (FE ≥45%, NYHA II-IV), semaglutide ha dimostrato una riduzione degli eventi relati allo scompenso cardiaco (ospedalizzazioni o visite urgenti per scompenso) con un HR di 0.27 e dell’outcome composito di eventi relati allo scompenso cardiaco o morte cardiovascolare (HR 0.31)8.Ancora, in una recente analisi post-hoc di dati aggregati su 3743 pazienti con storia di HFmrEF o HFpEF tratti dagli studi SELECT, STEP-HFpEF, STEP-HFpEF DM e FLOW semaglutide ha confermato di ridurre sia l’outcome combinato di morte cardiovascolare o eventi di “worsening” dello scompenso cardiaco che il rischio scompenso cardiaco “worsening” per sè9.Inoltre, da un punto di vista fisiopatologico, i risultati di un sottostudio di imaging del programma STEP-HFpE hanno portato ad ipotizzare che semaglutide possa costituire un trattamento “disease modifying”, dimostrando un impatto sul rimodellamento negativo mediato da un’attenuazione della progressione del rimodellamento atriale sinistro e della dilatazione del ventricolo destro e da un miglioramento dei parametri di funzione10.

Tirzepatide è stata valutata più recentemente nello studio SUMMIT (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study Comparing the Efficacy and Safety of Tirzepatide Versus Placebo in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Obesity) su 731 pazienti obesi con HFpEF ed ha dimostrato di ridurre significativamente l’outcome primario composito di morte per causa cardiovascolare o scompenso cardiaco “worsening” (HR 0.62) principalmente per un effetto su quest’ultima componente, a fronte tuttavia di un maggiore numero di eventi avversi (6.3% vs. 1.4%), principalmente gastrointestinali, che hanno portato alla discontinuazione del farmaco11.  Le analisi esplorative per sottogruppi hanno poi mostrato come l’effetto di tirzepatide sull’outcome primario risulti omogeneo (es. per BMI > vs < 35kg/m2 o per NT-proBNP > vs < 200 pg/mL). Ancora, in un sottostudio di risonanza magnetica cardiaca del SUMMIT tirzepatide ha dimostrato di ridurre rispetto al placebo la massa del ventricolo sinistro e il tessuto adiposo paracardiaco12,mentre in una analisi secondaria, tirzepatide ha mostrato di ridurre i valori di pressione arteriosa, volume ematico, proteina C reattiva, rapporto albuminuria-creatininuria, NT-proBNP e troponina T e di incrementare il filtrato glomerulare stimato (2.9 ml/min/1.73m2), mitigando quindi il danno d’organo cardiovascolare e renale e fornendo nuove ipotesi alla base del beneficio di tirzepatide13.

Quali sono le principali limitazioni nel loro impiego clinico?

Semaglutide può essere utilizzata nella CKD con valori di filtrato glomerulare stimato fino a 15 ml/min/1.73m2 senza necessità di aggiustamento della dose, presenta un basso rischio di ipoglicemia anche quando impiegata in combinazione con altri ipoglicemizzanti orali e può essere utilizzata anche nei pazienti anziani e in presenza di insufficienza epatica. Una recente metanalisi di 23 studi e 57911 pazienti ha confermato il profilo di sicurezza favorevole di semaglutide in differenti sottogruppi di pazienti, con una bassa incidenza di eventi avversi, principalmente di natura gastrointestinale (nausea e vomito) comuni anche alla tirzepatide.

Bibliografia di riferimento:

  1. Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL, et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation.2023;148:1606-1635.
  2. Chakhtoura M, Haber R, Ghezzawi M, Rhayem C, Tcheroyan R, Mantzoros CS. Pharmacotherapy of obesity: an update on the available medications and drugs under investigation. EClinicalMedicine. 2023;58:101882.
  3. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387:205-216.
  4. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385:503-515.
  5. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023;389:2221-2232.
  6. Stefanou MI, Palaiodimou L, Theodorou A, et al. Risk of major adverse cardiovascular events and all-cause mortality under treatment with GLP-1 RAs or the dual GIP/GLP-1 receptor agonist tirzepatide in overweight or obese adults without diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Neurol Disord. 2024;17:17562864241281903.
  7. Deanfield J, Verma S, Scirica BM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with obesity and prevalent heart failure: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet. 2024;404:773-786.
  8. Butler J, Shah SJ, Petrie MC, et al. Semaglutide versus placebo in people with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet. 2024;403:1635-1648.
  9. Kosiborod MN, Deanfield J, Pratley R, et al. Semaglutide versus placebo in patients with heart failure and mildly reduced or preserved ejection fraction: a pooled analysis of the SELECT, FLOW, STEP-HFpEF, and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet. 2024;404:949-961.
  10. Solomon SD, Ostrominski JW, Wang X, et al. Effect of Semaglutide on Cardiac Structure and Function in Patients With Obesity-Related Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2024;84:1587-1602.
  11. Packer M, Zile MR, Kramer CM, et al. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2025;392:427-437. 
  12. Kramer CM, Borlaug BA, Zile M MR, et al. Tirzepatide Reduces LV Mass and Paracardiac Adipose Tissue in Obesity-Related Heart Failure: SUMMIT CMR Substudy. J Am Coll Cardiol. 2024:S0735-109710414-7.
  13. Borlaug BA, Zile MR, Kramer CM, et al. Effects of tirzepatide on circulatory overload and end-organ damage in heart failure with preserved ejection fraction and obesity: a secondary analysis of the SUMMIT trial. Nat Med.  2025;31:544-551