La storia naturale dei pazienti con amiloidosi da transtiretina (ATTR) è caratterizzata dalla progressione verso l’Heart Failure (HF). Nei pazienti con HF conclamato, le re-ospedalizzazioni hanno un impatto negativo sulla prognosi (1) e configurano un quadro di progressione della malattia, definito nel mondo anglosassone worsening heart failure (WHF), che rappresenta il preludio dell’advanced HF. In questi pazienti, spesso le ospedalizzazioni sono precedute da un peggioramento dei segni e sintomi di HF che viene gestito ambulatorialmente con l’aumento di dose di diuretico per os.
Nell’ultimo numero di JACC, Marianna Fontana e coll hanno pubblicato 2 paper in cui è stato valutato l’impatto prognostico dell’aumento ambulatoriale della dose di diuretico nei pazienti con ATTR inclusi nei 2 trial APOLLO-B e HELIOS-B (2-3) e trattati rispettivamente con patisiran e vutrisiran (molecole small interfering RNA, che agiscono bloccando la produzione di transtiretina).
L’APOLLO-B è un trial in doppio cieco che ha randomizzato 360 pazienti con ATTR (wild-type o variante) a placebo o patisiran. I pazienti sono stati trattati in cieco per 12 mesi e al completamento della fase randomizzata, 344 pazienti sono entrati nello studio in aperto e sono stati trattati con patisiran per 3 anni. Il 30% dei pazienti assumeva contemporaneamente tafamidis. L’HELIOS-B ha randomizzato in doppio cieco 654 pazienti a placebo o vutrisiran per 3 anni. Il 40% circa dei pazienti era già in terapia con tafamidis
L’aumento della dose di diuretico o l’inizio di una terapia con diuretico si è verificato, rispettivamente, nel 40% e nel 49% dei pazienti arruolati nell’APOLLO-B e nell’HELIOS-B. Questi sono stati identificati come pazienti con WHF ambulatoriale. L’aumento medio della dose di diuretico è stato di 40 mg.
Nello studio APOLLO-B, il WHF ambulatoriale, durante la fase randomizzata e l’estensione in aperto, è stato associato ad un aumento di più di 2 volte sia del rischio dell’end-point composito di mortalità per tutte le cause o evento cardiovascolare (HR 2.21; 95%IC 1.28-3.69) sia delle singole componenti. Inoltre, il WHF ambulatoriale è stato associato ad un peggioramento del six-minute walking test e della qualità di vita (indicata da una riduzione dello score al Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) oltre che ad un avanzamento della malattia (indicato dall’ incremento dei peptidi natriuretici, dall’ avanzamento della classe NYHA e dello stadio di malattia secondo la classificazione del National Amyloidosis Center). L’inclusione degli episodi di WHF ambulatoriale nell’end-point composito di mortalità per tutte le cause o evento cardiovascolare aumentava il numero di eventi totali durante tutto il periodo dello studio da 141 a 215. La terapia con patisiran è stata associata a una riduzione del rischio del rischio dell’end-point originario e modificato con WHF ambulatoriale di circa il 20%.
Risultati analoghi ma più consistenti e significativi sono stati riportati anche nello studio HELIOS-B, in cui il WHF ambulatoriale è stato associato ad un rischio aumentato di oltre 2 volte e mezzo di mortalità per tutte le cause o evento cardiovascolare (HR 2.58; 95%IC 2.04-3.27), oltre che di peggioramento dei medesimi parametri funzionali e dello stadio di malattia. L’inclusione del WHF ambulatoriale nell’end-point composito ha portato il numero degli eventi totali da 583 a 1147 (un aumento del 97%). La terapia con vutrisiran è stata associata a una riduzione del rischio dell’end-point originale del 28% (HR 0.72; 95%IC 0.56-0.93) e di quello modificato con aggiunta di WHF ambulatoriale del 31% (HR 0.69; 95%IC 0.57-0.83).
In entrambi gli l’impatto prognostico degli episodi di WHF ambulatoriale non è stato limitato dalla contemporanea assunzione di tafamidis.
Considerazioni
I due studi di Marianna Fontana e coll concordemente dimostrano come gli episodi di WHF ambulatoriali nei pazienti con ATTR sono frequenti, nonché clinicamente e prognosticamente importanti. Questi risultati si prestano a diverse considerazioni.
Innanzitutto, questi due studi estendono quanto già evidenziato in altri fenotipi di pazienti con HF a funzione sistolica ridotta e preservata anche ai pazienti con ATTR (4-5). In questi pazienti gli episodi di WHF ambulatoriale si confermano un marker di rischio che merita di essere attenzionato nell’ottica di mettere in atto delle strategie terapeutiche addizionali che possano evitare l’ ospedalizzazione dei pazienti. Recentemente, vericiguat ha dimostrato nello studio VICTORIA di ridurre le ospedalizzazioni nei pazienti con HF con funzione sistolica ridotta (6) e recente episodio di WHF. Alla luce dei risultati delle 2 post-hoc analisi appena pubblicate su JACC, un trial che valuti l’impatto di vericiguat sull’outcome di pazienti con ATTR e WHF ambulatoriale potrebbe essere giustificato.
Inoltre, come sottolineato dagli autori, poichè, grazie ai progressi nelle opzioni terapeutiche attuali, globalmente la mortalità dei pazienti con HF e anche quella dei pazienti con ATTR è in calo, includere gli episodi di WHF ambulatoriale negli end-point di futuri trial potrebbe essere utile per ridurre la numerosità dei pazienti e il follow-up necessari per valutare l’efficacia dei trattamenti, riducendo anche i costi.
Considerare tra gli end-point anche il WHF ambulatoriale è, in aggiunta, clinicamente rilevante perché esso è associato ad un forte deterioramento della capacità funzionale e della qualità di vita dei pazienti. Pertanto, la dimostrazione di un effetto positivo di patisiran e vutrisiran sul numero di episodi di WHF ambulatoriale è un risultato importante perché si traduce in una migliore qualità di vita dei pazienti. In tutti i pazienti con HF, e in quelli con ATTR in particolare, infatti, il miglioramento della qualità di vita potrebbe essere un obiettivo da raggiungere più importante dell’allungamento della vita stessa.
References:
- Akita K, Kohno T, Kohsaka S, et al. Prognostic Impact of Previous Hospitalization in Acute Heart Failure Patients. Circ J. 2019 24;83:1261-1268
- Fontana M, Maurer MS, Gillmore JD, Bender S, Jay PY, Solomon SD. Worsening of Heart Failure in Outpatients With Transthyretin Amyloidosis and Cardiomyopathy in the APOLLO-B Trial. J Am Coll Cardiol. 2025; 85: 744-52.
- Fontana M, Maurer MS, Gillmore JD, Bender S, Aldinc E, Eraly SA, Jay PY, Solomon SD. Outpatient Worsening Heart Failure in Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy in the HELIOS-B Trial. J Am Coll Cardiol.2025; 85: 753-61.
- Chatur S, Vaduganathan M, Claggett BL, et al. Outpatient worsening among patients with mildly reduced and preserved ejection fraction heart failure in the DELIVER Trial. Circulation. 2023;148:1735–45
- Okumura N, Jhund PS, Gong J, et al. Importance of clinical worsening of heart failure treated in the outpatient setting: evidence from the prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial (PARADIGM-HF). Circulation. 2016;133:2254–62.
- Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020 May 14;382:1883-93.