I sostituti del sale, che sostituiscono una parte del cloruro di sodio con il cloruro di potassio, combinano gli effetti di riduzione della pressione legati sia alla ridotta concentrazione di sodio che all’aumento di quella del potassio, ed il loro effetto antipertensivo è stato dimostrato in numerosi studi clinici randomizzati [1-2]. Inoltre, una metanalisi che ha incluso oltre 20 trials ha confermato come l’azione ipotensivante di tali sostituti sia mantenuta a lungo termine ed in diversi gruppi di popolazioni [3].
Il Salt Substitute and Stroke Study (SSaSS) è stato il primo a mostrare come i sostituti del sale, riducendo la pressione arteriosa, siano in grado di migliorare l’outcome con una riduzione del rischio di ictus e di altri eventi cardiovascolari hard tra cui la morte ad un follow-up medio di 4.74 anni. Brevemente il SSaSS è stato uno studio clinico randomizzato a cluster, in aperto, condotto in 600 villaggi in 5 province della Cina settentrionale con lo scopo di valutare benefici e rischi associati all’uso di un sostituto del sale (75% cloruro di sodio, 25% cloruro di potassio) rispetto al sale normale (100% cloruro di sodio). In questo trial i diversi villaggi sono stati assegnati ad un braccio di intervento, dove ai partecipanti è stato fornito un sostituto del sale gratuitamente (con l’obiettivo di sostituire completamente l’uso di sale normale in casa con una razione media giornaliera di 20 g a persona), o ad un braccio di controllo, che continuava l’uso di sale normale acquistato nei negozi locali. Per valutare l’aderenza è stata misurata l’escrezione urinaria di sodio e potassio nelle 24 ore e la pressione arteriosa ogni 12 mesi in un campione random di partecipanti[4] .
È inoltre noto come nei pazienti con pregresso ictus, il rischio di ricorrenze sia più elevato e spesso l’evento ricorrente si presenti con caratteristiche di maggiore gravità rispetto al primo. Pertanto, sull’ultimo numero di Jama Cardiology, è stata pubblicata una sotto-analisi pre-specificata del SSaSS condotta con l’obiettivo di individuare l’effetto dei sostituti del sale sull’ictus ricorrente e su altri eventi cardiovascolari nei soggetti con storia di ictus arruolati nel trial principale [5]. L’endpoint primario è stato l’ictus ricorrente, definito come qualsiasi disturbo acuto della funzione neurologica focale che abbia portato alla morte o a sintomi che duravano più di 24 ore. Gli endpoint secondari hanno incluso la mortalità per qualsiasi causa, mentre l’iperkaliemia è stata considerata come l’endpoint chiave di sicurezza.
Lo studio SSaSS ha arruolato 20.995 soggetti: 10.504 in 300 villaggi assegnati al gruppo sostituto del sale e 10.491 in 300 villaggi assegnati al gruppo sale normale. La presente sotto-analisi ha incluso i 15.249 pazienti (età media 64,1 anni; 6999 [45,9%] donne; 8250 uomini [54,1%]) con storia pregressa di ictus: 7703 appartenenti al gruppo sostituto del sale e 7546 al gruppo sale normale. Al basale 1687 pazienti (11,1%) hanno presentato una storia di diabete e 12.904 (84,6%) una storia di ipertensione. La pressione arteriosa sistolica media è stata di 148 mmHg, la diastolica media di 87 mmHg e circa il 76% dei partecipanti stava assumendo almeno un farmaco antipertensivo al momento dell’arruolamento. Le principali caratteristiche cliniche sono risultate ben bilanciate tra i due gruppi dello studio.
Durante il periodo di follow-up, la differenza media nell’escrezione urinaria di sodio nelle 24 ore tra i due gruppi è stata di -7,96 mmol, mentre quella nell’escrezione urinaria di potassio è stata di 16,93 mmol. La differenza media nella pressione arteriosa sistolica è risultata pari a -2,05 mmHg (IC al 95%, da -3,03 a -1,08 mmHg). Per quanto concerne i risultati, durante un follow-up di circa 60 mesi, sono stati registrati un totale di 2735 eventi di ictus ricorrente (691 fatali e 2044 non fatali), insieme a 3242 eventi di morte. I tassi di ricorrenza cumulativi del gruppo sostituto del sale e del gruppo sale normale sono stati rispettivamente del 16,8% (1295 su 7703) e del 19,1% (1440 su 7546). Per l’endpoint primario, l’incidenza di ictus ricorrente è stata significativamente inferiore nel gruppo sostituto del sale rispetto al gruppo sale normale con un RR di 0,86 (IC al 95%, 0,77-0,95, P = .005) e quindi con una riduzione relativa del rischio del 14%. Riguardo la tipolgia di evento cerebrale, la maggiore protezione si è vista sulle ricorrenze di ictus emorragico (riduzione relativa del 30%) e di ictus di natura indeterminata (riduzione relativa del rischio del 21%), rispetto all’ictus ischemico (riduzione relativa del rischio dell’8%). In merito all’endpoint secondario, rispetto al sale normale, l’uso del sostituto del sale ha ridotto la mortalità per tutte le cause del 12% (IC al 95%, 4%-18%; P = .003), con la riduzione delle morti per cause vascolari che è stata la più pronunciata in termini di rischio assoluto (RR, 0,88; IC al 95%, 0,82-0,96; P = .003). Inoltre, è stata osservata una riduzione significativa del rischio relativo di morti correlate all’ictus del 21%.
Le curve di Kaplan-Meier hanno mostrato come i benefici sull’outcome con una riduzione degli eventi cardiovascolari, siano evidenti fin dai primi mesi e poi persistenti per tutta la durata dello studio. Per quanto riguarda la sicurezza, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i due gruppi in merito al verificarsi di iperkaliemia (numero di eventi per 1000 persone-anno, 3,6 vs 3,7; RR, 1,01; IC al 95%, 0,74-1,38; P = .96).
Gli autori del trial hanno quindi concluso che in questa sotto analisi dello studio SSaSS l’impiego di sostituti del sale ha ridotto il rischio di eventi ricorrenti sia per l’ictus totale che per l’ictus fatale e non fatale, si è anche riscontrata una riduzione significativa del rischio di morte, grazie ad un effetto protettivo sulle morti vascolari. Nello studio è stato ipotizzato che tale effetto protettivo dei sostituti del sale possa in parte essere legato all’azione di riduzione della pressione arteriosa. Infatti, studi precedenti hanno chiaramente dimostrato come la riduzione del sodio e l’integrazione di potassio non solo riducano la pressione arteriosa in modo indipendente, ma hanno anche effetti sinergici. In realtà, in questa sotto-analisi, la riduzione media della PA sistolica durante il periodo di follow-up è stata modesta (−2,05 mmHg) ed inferiore a quella che era stata verificata nello studio principale (−3,34 mmHg), tuttavia dati precedenti hanno indicato come anche una riduzione di 1 mmHg della PA sistolica potrebbe portare a una riduzione del 5% del rischio di ictus e ad una significativa diminuzione del rischio cardiovascolare globale. Inoltre, bisogna considerare che lo studio è stato condotto in aree rurali della Cina, dove da una parte la dieta è molto carica di sodio e dall’altra l’accesso ad alcuni programmi di trattamento di prevenzione cardiovascolare primaria e secondaria è molto limitato, pertanto un tale modello alimentare, anche determinando riduzioni della pressione arteriosa più o meno modeste, può rendere l’impiego di sostituti del sale particolarmente efficace e tradursi in significativi benefici clinici per questa popolazione anche alla luce del fatto che le analisi di costo-efficacia dello studio principale hanno dimostrato che tale strategia comporta un significativo risparmio di costi.
Bibliografia di riferimento:
- Huang L, Trieu K, Yoshimura S, et al. Effect of dose and duration of reduction in dietary sodium on blood pressure levels: systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMJ. 2020;368:m315.
- Graudal N, Hubeck-Graudal T, Jürgens G, Taylor RS. Dose-response relation between dietary sodium and blood pressure: a meta-regression analysis of 133 randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2019;109:1273-1278.
- He FJ, Li J, Macgregor GA. Effect of longer term modest salt reduction on blood pressure: Cochrane systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMJ. 2013;346:f1325.
- Neal B, Tian M, Li N, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the Salt Substitute and Stroke Study (SSaSS): a large-scale cluster randomized controlled trial. Am Heart J. 2017;188: 109-117.
- Ding X, Zhang X, Huang L, Xiong S, Li Z, Zhao Y, Zhou B, Yin X, Xu B, Wu Y, Neal B, Tian M, Yan LL.
Salt Substitution and Recurrent Stroke and Death: A Randomized Clinical Trial.JAMA Cardiol. 2025 Feb 5:e245417. doi: 10.1001/jamacardio.2024.5417.