Su JAMA Cardiology è recentemente apparso un interessante editoriale di John GF Cleland (1) che solleva dei dubbi sull’utilità dell’aspirina nella prevenzione secondaria della malattia aterosclerotica cardiovascolare (ASCVD). Il ragionamento dell’autore prende spunto da quanto è successo nell’ambito della prevenzione primaria in cui, dopo decenni di raccomandazioni a favore dell’aspirina, basati sull’interpretazione molto ottimistica di dati in realtà inconcludenti, uno studio clinico randomizzato ha ribaltato tutto, mostrando che l’aspirina in realtà aumentava la mortalità per tutte le cause. A suo dire anche nella prevenzione secondaria nessuno studio fornisce prove conclusive che la somministrazione di aspirina a lungo termine migliori l’outcome nei pazienti con ASCVD cronica e il sostegno all’uso dell’acido acetilsalicilico si basa solo sui risultati di metaanalisi (2). Per Cleland, però, una meta-analisi è utile per confermare la coerenza complessiva dei risultati di singoli studi di per sé già abbastanza convincenti mentre una meta-analisi di studi inconcludenti, come nel caso in oggetto, non può fornire prove solide di efficacia o sicurezza e può al massimo essere utilizzata per pianificare trials futuri da cui ottenere responsi definitivi. Secondo il cardiologo anglosassone, alla luce degli incerti risultati dei vari studi sull’uso in cronico dell’aspirina, l’aspirina viene prescritta dai medici più per medicina difensiva e per curare le proprie ansie che per fornire un beneficio al paziente.
Se è vero che la trombosi è il meccanismo primario alla base degli eventi vascolari acuti, è anche vero che l’emorragia della placca, che ne causa la rottura e l’ulcerazione, può essere spesso l’innesco primario di tale trombosi. Il benefico di dare agenti antitrombotici per prevenire la trombosi secondaria in una placca ulcerata è intuitivo ma, una volta che essa è guarita, qualsiasi beneficio derivante dalla riduzione dell’aggregazione piastrinica fornita dall’aspirina può essere controbilanciato da aumenti dell’emorragia di placca, dalla soppressione della protezione endoteliale prostaciclina-mediata e dagli aumenti dei sanguinamenti clinicamente manifesti. Inoltre il substrato patologico alla base dell’occlusione vascolare si è modificato nel tempo riducendo la rilevanza degli storici trials ormai datati. Infatti oggi, a differenza di quando sono stati condotti la maggior parte dei trials sull’aspirina, si fa ampio uso degli agenti ipolipemizzanti che, riducendo il contenuto lipidico della placca, diminuiscono il rischio di rottura da erosione del cap fibroso con conseguente aumento percentuale delle rotture dovute invece a emorragia di placca. Sorprendentemente, ci sono solo 2 studi controllati con placebo (3-4) che hanno testato l’aspirina in pazienti con ASCVD cronica in assenza di un recente evento vascolare. Nel primo, l’AMIS (3), 4.524 pazienti sono stati randomizzati, a 25 mesi da un infarto (IM), a aspirina 1000 (!!) mg al giorno o a placebo. Gli eventi cardiovascolari non sono stati ridotti nei seguenti 3 anni e vi è anzi stato un trend verso un aumento della mortalità, specialmente tra le donne. Gli autori concludevano che “… l’aspirina non è raccomandata per l’uso routinario nei pazienti sopravvissuti a un infarto”. Nel secondo, il SAPAT (4), 2.035 pazienti con diagnosi clinica di angina sono stati randomizzati a aspirina 75 mg al giorno o a placebo e seguiti per un follow-up mediano di 50 mesi durante i quali si sono osservati circa 5 IM in meno per 1000 anni di follow-up nei pazienti assegnati all’aspirina, senza alcun effetto su ictus, decessi vascolari o mortalità.
Cleland solleva il dubbio che benefici duraturi dell’aspirina possano invece derivare da interventi terapeutici a breve termine iniziati però al momento giusto. A sostegno della sua tesi cita l’ISIS II, pubblicato nel 1988, che ha randomizzato 17.187 pazienti con un IM acuto ad aspirina 162,5 mg al giorno o placebo, in doppio cieco, per soli 28 giorni, al termine dei quali l’aspirina veniva interrotta. Nel gruppo randomizzato all’antiaggregante si osservava una simile riduzione della mortalità sia a 35 giorni che 10 anni, pur in assenza di terapia a lungo termine (5). Risultati simili ha fornito anche l’US Veterans Administration trial sull’angina instabile (6) in cui nel gruppo trattato con aspirina 324 mg al giorno la mortalità dopo 3 mesi era solo leggermente più bassa rispetto al placebo. Tale riduzione diveniva chiara 9 mesi dopo aver interrotto il farmaco. Ulteriore dato preso in considerazione la mancata differenza, nello studio ADAPTABLE (7), di IM, ictus o morte in pazienti con ASCVD cronica trattati con due differenti dosaggi, 81 o 325 mg, di aspirina al giorno
Nell’insieme questi studi suggeriscono forse, secondo lo scozzese, che l’aspirina dovrebbe essere prescritta dopo un evento cardiovascolare acuto allo stesso modo degli antibiotici in caso di infezione: per un breve periodo e non per tutta la vita.
Proseguendo nel suo ragionamento Cleland ricorda come quarant’anni fa il dogma dettava che l’ectopia ventricolare dopo IM dovesse essere trattata con farmaci antiaritmici di classe I e che molti ritenevano non etico uno studio randomizzato al riguardo. Quando questo (il CAST) venne comunque condotto mostrò un aumento del 250% della mortalità con gli agenti di classe I.
La terapia antipiastrinica cronica, uno dei dogmi di oggi, dovrebbe quindi, secondo lui, essere soggetta allo stesso riesame, con studi randomizzati in cui essa venga sospesa da 3 a 6 mesi dopo un evento o una procedura vascolare. Ad oggi non esistono studi che hanno fatto ciò ed è forse difficile ipotizzarli benchè, a suo giudizio, vi siano i presupposti per giustificarli. Per superare lo scetticismo figlio del dogma, questa la provocatoria proposta finale di Cleland, si potrebbe iniziare con uno studio di confronto tra 75 mg di aspirina una volta ogni giorno e un intervento antitrombotico meno intenso, come aspirina o clopidogrel 75 mg una o due volte per settimana. Se uno studio del genere non mostrasse alcuna differenza sostanziale su mortalità o morbidità, spianerebbe la strada a studi randomizzati di sospensione della terapia antipiastrinica a lungo termine nei pazienti con ASCVD cronica.
Le idee di Cleland possono senz’altro sembrare rivoluzionarie e provocatorie ma non si può negare che rappresentino indubbiamente valido “food for thoughts”.
Bibliografia:
- Cleland JGF; Aspirin for Secondary Prevention of Atherosclerosis— Evidence or Dogma? JAMA Cardiology 2025; 10: 114-115.
- Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al; Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborativemeta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849-1860.
- Aspirin Myocardial Infarction Study Research Group. A randomized, controlled trial of aspirin in persons recovered frommyocardial infarction. JAMA. 1980;243(7):661-669.
- Juul-Möller S, Edvardsson N, Jahnmatz B, Rosén A, Sørensen S, Omblus R; The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. Double-blind trial of aspirin in primary prevention ofmyocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. Lancet. 1992;340(8833):1421-1425.
- Baigent C, Collins R, Appleby P, Parish S, Sleight P, Peto R. ISIS-2: 10 year survival among patients with suspected acutemyocardial infarction in randomized comparison of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither—the ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. BMJ. 1998;316(7141): 1337-1343.
- Lewis HD, Davis JW, Archibald DG, et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina: results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med. 1983;309(7):396-403.
- Benziger CP, Stebbins A,Wruck LM et al. Aspirin dosing for secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease in male and female patients: a secondary analysis of the ADAPTABLE randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2024;9(9):808-816.