Le malattie cardiovascolari rappresentano la prima causa di morbidità e di mortalità al mondo e come fortemente dimostrato da studi epidemiologici, interventistici e genetici, gli elevati livelli di colesterolo LDL rappresentano uno dei principali fattori causali1. Ridurre le concentrazioni del colesterolo LDL per rallentare la progressione delle placche aterosclerotiche è una strategia mandatoria per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari.
Nel 2019, la Società Europea di Cardiologia (ESC) e la Società Europea di Aterosclerosi (EAS) hanno aggiornato le loro linee guida raccomandando target di colesterolo LDL più stringenti in particolare per i soggetti a rischio alto (<1,8 mmol/L) e molto alto (<1,4 mmol/L)2. Lo studio SANTORINI è stata una esperienza osservazionale e multinazionale sull’impiego di terapie ipolipemizzanti per la prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti a rischio alto e molto alto condotto in Europa nei 2 anni successivi alla pubblicazione di queste linee guida con lo scopo di valutare il gap di implementazione3. Nell’analisi al basale precedentemente pubblicata solo un quinto degli oltre 9000 pazienti arruolati in 14 diversi paesi europei aveva raggiunto gli obiettivi LDL-C basati sul profilo di rischio, inoltre il 21% dei pazienti non assumeva alcuna terapia ipolipemizzante (LLT, lipid lowering therapy), e la maggior parte (circa il 53%) aveva ricevuto una monoterapia4.
Sull’European Journal of Preventive Cardiology, sono stati recentemente pubblicati i risultati ad un di questo registro, volti a determinare se la pratica clinica riguardo all’uso della LLT fosse migliorata rispetto all’inizio dello studio. È stato inoltre indagato l’impatto dei cambiamenti nell’uso della LLT sul controllo del colesterolo LDL e sul raggiungimento degli obiettivi del colesterolo LDL basati sulla classe di rischio5.
Un totale di 9559 pazienti è stato incluso nel registro principale e di questi 9136 avevano dati disponibili di follow-up a 1 anno. Di questi 7210 (78,9%) avevano dati LDL-C disponibili sia all’inizio dello studio che al follow-up a 1 anno e sono stati inclusi nel dataset LDL-C; 7069 (77,4%) presentavano una storia di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). Dei 9136 pazienti, 6504 (71,2%) sono stati classificati come ad altissimo rischio e 2626 (28,7%) come ad alto rischio. Tra i 14 paesi europei partecipanti, la proporzione più elevata di pazienti è stata reclutata in Germania (23,6%), seguita poi dall’Italia (21,8%) e dalla Spagna (11,1%). I valori medi di LDL-C tra i paesi variavano da 2,1 a 2,6 mmol/L (80,9 a 100,7 mg/dL). Il colesterolo LDL è risultato più basso nei pazienti ad altissimo rischio rispetto a quelli ad alto rischio (2,3 mmol/L contro 2,7 mmol/L).
Nel corso di un anno di follow-up, la proporzione di individui non trattati è passata dal 20,9% al 3,3% nella popolazione complessiva; se stratificata per il rischio la proporzione di pazienti che non ricevevano LLT è diminuita dal 22,8% al 5,8% e dal 20,1% al 2,3% rispettivamente nell’alto e nell’altissimo rischio. L’uso di una qualsiasi LLT in monoterapia è passato dal 53,6% al 57,1% con un aumento soprattutto dell’uso di statine dal 49,4% al 52,7%, che è stato maggiore nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare (da 54,0% a 61,5%) rispetto a quelli ad altissimo rischio cardiovascolare (da 47,6% a 49,1%). I cambiamenti nell’uso di qualsiasi altro regime di monoterapia orale LLT (ezetimibe o acido bempedoico) sono stati modesti, e l’uso degli inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexin tipo 9 (PCSK9i) come monoterapia è aumentato dall’1,7% al 2,2%.
Dopo un anno il cambiamento più significativo è stato l’aumento dell’uso di qualsiasi terapia di associazione che è passata complessivamente dal 25,6% al 37,9%, con un aumento più significativo nei pazienti ad altissimo rischio (dal 28,2% a 42,4%) rispetto a quelli ad alto rischio (19,1% a 26,9%). Questo è stato dovuto prevalentemente ad un incremento dell’uso della combinazione di statina ed ezetimibe sia nei pazienti ad alto rischio (12,1% a 17,0%) che in quelli altissimo rischio (19,1% a 30,3%). Al contrario l’uso dei PCSK9i come parte della terapia combinata con un altro LLT orale è passata solo dal 4,7% al 6,6%.
I valori medi di colesterolo LDL sono passati da 2,4 a 2,0 mmol/L nella popolazione complessiva, una diminuzione che riflette cambiamenti sia nel gruppo ad alto rischio (da 2,7 a 2,3 mmol/L) sia nel gruppo ad altissimo rischio (da 2,3 a 1,9 mmol/L). Come previsto, i pazienti che non ricevevano LLT all’inizio dello studio avevano un valore medio di LDL-C di base più alto rispetto a quelli con LLT [3,5 vs. 2,1 mmol/L]. Alla fine del follow-up di 1 anno, nei pazienti non in trattamento con LLT all’inizio dello studio, il 58,1% era in monoterapia e il 28,2% in terapia combinata, rispetto al 56,8% e al 40,5% per quelli che erano in trattamento con LLT all’inizio dello studio.
All’inizio dello studio il target di colesterolo LDL era stato raggiunto dal 21,2% della popolazione complessiva, dal 24,4% nel sottogruppo alto rischio e dal 20,0% nel sottogruppo ad altissimo rischio. La proporzione di pazienti a target alla fine del primo anno è aumentata fino al 31,0% nel sottogruppo ad alto rischio e nel 30,9% in quello ad altissimo rischio, riflettendo un raggiungimento del target nel 30,9% della popolazione complessiva. Ciò è stato in gran parte guidato dall’inizio della LLT in da coloro che non stati inizialmente trattati, con un raggiungimento del target passato dal 4,9% al 29,0% dopo un follow-up di 1 anno. Al contrario, il miglioramento nel raggiungimento del target tra coloro che erano già in trattamento con LLT all’inizio dello studio è stato più modesto (dal 25,7% al 31,4%). In entrambi i sottogruppi il raggiungimento del target di colesterolo LDL era più probabile in caso di terapia di associazione rispetto alla singola terapia.
Gli autori del Santorini hanno quindi concluso che in questo, che rappresenta il più ampio registro europeo condotto dopo la pubblicazione delle linee guida ESC/EAS del 2019 sulla gestione della dislipidemia, si è osservato dopo un anno di follow-up un miglioramento dei livelli medi di LDL-C di circa 0,4 mmol/L sia nei pazienti ad alto che ad altissimo rischio. Ciò è stato in gran parte dovuto all’inizio della LLT tra coloro che non erano in terapia al basale, nonché ad un maggiore utilizzo di terapie combinate in pazienti già in trattamento.
Al di là del miglioramento rispetto ai risultati ottenuti al basale, questi dati recentemente pubblicati impongono alcune considerazioni. Innanzitutto fa riflettere che la percentuale di pazienti che raggiungono il target di colesterolo LDL in base alla classe di rischio rimanga comunque molto bassa, nonostante gli sforzi titanici che sono stati condotti nel corso degli ultimi anni dalla comunità scientifica per superare questo gap le cui cause sono da ricercare non soltanto nella scarsa aderenza dei pazienti e nella intolleranza alla terapia statinica, ma anche, forse, nell’ inerzia prescrittiva da parte dei curanti. In merito alla possibilità di migliorare la compliance terapeutica va ricordato che nel corso degli ultimi anni sono state introdotte terapia farmacologiche da impiegare nei soggetti intolleranti alle statine che nel registro rimangono comunque poco prescritte. Tuttavia gli autori ipotizzano che il basso utilizzo degli inibitori della PCSK9 possa riflettere l’approccio “stepwise” raccomandato dalle linee guida ESC/EAS del 2019 e possa anche essere legato al costo relativamente più elevato di tali farmaci nonché alle restrizioni al loro accesso/rimborso in diversi paesi. L’acido bempedoico, invece, è di fatto ufficialmente entrato nel sistema sanitario soltanto a partire dal 2020. Una strada percorribile per colmare il gap è sicuramente quella che prevede l’implementazione nella pratica clinica dei nuovi agenti ipolipemizzanti, senza però dimenticare la strada vecchia e cioè le statine ad alta efficacia in combinazione con l’ezetimibe. Come dimostrato dal RACING trial, pubblicato sul Lancet nel 2022, tale associazione consente di “risparmiare” sulla dose di statina con conseguente riduzione degli effetti collaterali prevalentemente muscolari che si traduce in valori di colesterolo LDL più bassi rispetto a quelli dei pazienti trattati con statine a dosaggio più elevato ma senza ezetimibe6. L’efficacia di questa strategia è confermata anche dai dati del Santorini, dove ad un anno una più alta percentuale di pazienti è stata trattata con l’associazione.
Il registro Santorini ci dimostra che la strada da percorrere è ancora molto lunga, tuttavia abbiamo a dimostrazione tante armi efficaci, lo sforzo del cardiologo clinico nei prossimi anni sarà quello di individuare la terapia giusta per il paziente che abbiamo di fronte che andrà correttamente educato sull’importanza di raggiungere dei target adeguati di colesterolo LDL; solo in questo modo il trattamento della dislipidemia potrà diventare un’isola felice.
Bibliografia di riferimento:
- Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38:2459–2472
- Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41:111–188
- Ray KK, Haq I, Bilitou A, Aguiar C, Arca M, Connolly DL, et al. Evaluation of contemporary treatment of high- and very high-risk patients for the prevention of cardiovascular events in Europe—methodology and rationale for the multinational observational SANTORINI study. Atheroscler Plus 2021;43:24–30
- Ray KK, Haq I, Bilitou A, Manu MC, Burden A, Aguiar C, et al. Treatment gaps in the implementation of LDL cholesterol control among high- and very high-risk patients in Europe between 2020 and 2021: the multinational observational SANTORINI study. Lancet Reg Health Eur 2023;29:100624
- Ray KK, Aguiar C, Arca M, Connolly DL, Eriksson M, Ferrières J, Laufs U, Mostaza JM, Nanchen D, Bardet A, Lamparter M, Chhabra R, Soronen J, Rietzschel E, Strandberg T, Toplak H, Visseren FLJ, Catapano AL. Use of combination therapy is associated with improved LDL-cholesterol management: 1-year follow-up results from the European observational SANTORINI study. Eur J Prev Cardiol. 2024 Jun 11:zwae199. doi: 10.1093/eurjpc/zwae199
- Kim BK, Hong SJ, Lee YJ, Hong SJ, Yun KH, Hong BK, Heo JH, Rha SW, Cho YH, Lee SJ, Ahn CM, Kim JS, Ko YG, Choi D, Jang Y, Hong MK; RACING investigators Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2022 Jul 30;400(10349):380-390.