L’aterosclerosi coronarica e la stenosi aortica condividono fattori di rischio e presentazione clinica, le due patologie spesso coesistono: la malattia coronarica è infatti presente in circa il 50% dei pazienti sottoposti a sostituzione valvolare aortica transcatetere (TAVI) ed una percentuale compresa tra il 10% e il 20% di questi pazienti sono sottoposti anche ad intervento coronario percutaneo (PCI) [1]. Tuttavia non è ben chiaro se la malattia coronarica rilevata nello screening pre-TAVI possa avere un reale impatto sull’outcome clinico e non ci sono, al momento, chiare raccomandazioni nelle linee guida europee ed americane sul concomitante trattamento della patologia coronarica nei pazienti TAVI [2].
Durante l’ultimo congresso della Società Europea di cardiologia sono stati presentati i risultati del NOTION 3 (third Nordic Aortic Valve InTervention), uno studio condotto con l’ipotesi che la rivascolarizzazione coronarica percutanea routinaria delle stenosi coronariche significative in aggiunta alla TAVI migliorerebbe i risultati clinici, rispetto alla TAVI senza rivascolarizzazione, in pazienti con malattia coronarica stabile e stenosi aortica grave sintomatica. Si tratta di uno studio internazionale, in aperto, randomizzato di superiorità, i cui risultati sono stati contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine [3].
I pazienti sono stati considerati eleggibili in presenza di concomitante stenosi aortica grave e di una stenosi coronarica significativa in un’arteria di almeno 2,5 mm di diametro, definita come una lesione con una fractional flow reserve (FFR) ≤ 0,80 o con un restringimento di almeno il 90% all’angiografia. Sono stati invece esclusi: pazienti candidati ad intervento di TAVI valve in valve, con aspettativa di vita inferiore a 1 anno, con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare <20 ml/min/1,73 m2 di superficie corporea), con sindrome coronarica acuta entro 14 giorni e con malattia del tronco comune. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 1:1 a PCI o a trattamento conservativo; in quelli assegnati al gruppo PCI la rivascolarizzazione coronarica di tutte le lesioni eleggibili è stata fortemente consigliata, la rivascolarizzazione incompleta era consentita solo se la lesione era ritenuta non idonea alla PCI, mentre la rivascolarizzazione di un’occlusione totale cronica veniva effettuata a discrezione dell’operatore. Il protocollo dello studio raccomandava fortemente che la PCI fosse completata prima della TAVI con procedure “staged”, ma era consentito anche che la PCI venisse eseguita contemporaneamente alla TAVI o fino a 2 giorni dopo [4].
Nel corso dello studio la gestione della terapia antitrombotica ha subito delle modifiche a seconda del gruppo di randomizzazione e della necessità di assumere anticoagulante. I pazienti del gruppo PCI sono stati trattati con aspirina a vita e con l’aggiunta di clopidogrel per i primi 6 mesi; nei soggetti con indicazione ad anticoagulazione orale, il trattamento con aspirina è stato inizialmente effettuato per il primo mese e quello con il clopidogrel per i primi sei mesi dopo la PCI, mentre l’anticoagulante è stato continuato indefinitamente. Tuttavia, dopo la pubblicazione del trial AUGUSTUS [5] nel 2019, la durata della terapia con aspirina è stata ridotta a 7 giorni. I pazienti assegnati al gruppo strategia conservativo venivano trattati con aspirina a vita e con clopidogrel per i primi tre mesi. Dopo la pubblicazione dello studio POPular TAVI nel 2020 [6] in questi pazienti si è intrapresa una monoterapia con aspirina senza clopidogrel. In caso di concomitante indicazione al trattamento anticoagulante orale i pazienti sono stati trattati inizialmente con anticoagulazione orale più clopidogrel per 3 mesi. Tuttavia, dopo la pubblicazione di ulteriori risultati dello studio POPular TAVI [7] l’anticoagulazione orale è stata somministrata da subito in monoterapia.
L’endpoint primario dello studio è stato un evento avverso cardiaco maggiore, definito come un composito di morte per qualsiasi causa, infarto miocardico o rivascolarizzazione urgente (qualsiasi rivascolarizzazione eseguita durante un ricovero ospedaliero non pianificato per sindrome coronarica acuta). Gli endpoint secondari hanno contemplato: i singoli componenti dell’endpoint primario, la morte per cause cardiovascolari, l’infarto miocardico spontaneo o peri-procedurale, qualsiasi rivascolarizzazione, la trombosi di stent, il ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco, l’ictus, i sanguinamenti secondo la definizione VARC (Valve Academic Research Consortium) [8] e l’insufficienza renale acuta.
Da settembre 2017 a ottobre 2022 sono stati arruolati 455 pazienti: 227 assegnati al gruppo PCI e 228 al gruppo strategia conservativa. Le caratteristiche basali e i dati angiografici sono risultati ben bilanciati tra i due gruppi di trattamento, tranne per la storia di tabagismo e di malattia polmonare ostruttiva cronica significativamente più basse nel gruppo destinato a strategia invasiva. I pazienti di questo gruppo, inoltre, presentavano un maggiore numero di lesioni ritenute significative secondo i criteri angiografici o funzionali. L’età media è stata 82 anni, con il 67% di sesso maschile; l’STS-PROM score medio è stato del 3%, mentre il SYNTAX score medio è risultato 9. In media sono trascorsi 34 giorni dalla randomizzazione alla TAVI nel gruppo PCI e 25 giorni nel gruppo strategia conservativa. Una rivascolarizzazione coronarica completa è stata raggiunta nell’89% dei pazienti PCI. La rivascolarizzazione coronarica è stata effettuata contemporaneamente o poco dopo la TAVI nel 26% dei soggetti, mentre nel 74% dei casi è stata eseguita prima della sostituzione valvolare. In merito all’efficacia, ad un follow-up medio di 2 anni un evento avverso cardiaco maggiore si è verificato in 60 pazienti (26%) del gruppo PCI ed in 81 (36%) del gruppo trattamento conservativo (HR 0,71; IC al 95% 0,51-0,99; P = 0,04). Tale risultato è stato maggiormente guidato da una minore incidenza, nel primo gruppo, degli infarti miocardici (7% vs 14%, HR 0.54) e delle nuove procedure di rivascolarizzazione coronarica (3% vs 21%, HR 0.12). La mortalità per tutte le cause è stata del 23% nel gruppo PCI e del 27% nel gruppo strategia conservativa (HR 0.85), mentre l’incidenza di morte per cause cardiovascolari è stata rispettivamente del 9% e del 13% (HR 0.67).
In merito alla sicurezza qualsiasi sanguinamento (minore, maggiore, potenzialmente letale o invalidante) si è verificato in 64 pazienti (28%) del gruppo PCI e in 45 (20%) del gruppo trattamento conservativo (HR, 1,51; IC al 95%, 1,03-2,22). L’insufficienza renale acuta è stata documentata in 12 pazienti (5%) del gruppo PCI e in 26 (11%) del gruppo trattamento conservativo (HR 0,45; IC al 95%, 0,23-0,89). Nel gruppo PCI, 7 pazienti hanno riportato una complicazione legata alla procedura.
Gli autori del trial hanno quindi concluso che nei pazienti con malattia coronarica stabile e stenosi aortica sintomatica grave trattata con TAVI, la rivascolarizzazione con PCI si associa ad un rischio inferiore di eventi cardiaci maggiori, anche se ad un rischio incrementato di emorragie. I risultati di questo studio contrastano con quelli dell’ACTIVATION, uno studio dal disegno simile ma chiuso precocemente, prima del termine dell’arruolamento, per futilità [9]. Sicuramente anche questo trial presenta alcuni limiti, come il disegno in aperto, l’esclusione di pazienti con patologia del tronco comune e con recente SCA, il più importante è forse rappresentato dal fatto che l’arruolamento è durato cinque anni, tempo in cui sono stati fatti enormi progressi nei materiali impiegati durante la TAVI, è inoltre cambiata la selezione dei pazienti ed anche la gestione della terapia antitrombotica. Tuttavia i risultati dello studio vanno in una direzione ben definita, confermata in tutti i sottogruppi pre-specificati e rafforzano la pratica clinica contemporanea in cui solitamente la malattia coronarica viene “cercata” e trattata prima di un intervento di sostituzione valvolare aortica. Nonostante la maggior parte dei soggetti arruolati nel gruppo PCI sia stato rivascolarizzato prima della TAVI, rimane da definire la tempistica delle procedure, anche se è ragionevole supporre che la rivascolarizzazione coronarica possa precedere l’intervento sulla valvola.
Bibliografia di riferimento:
- Faroux L, Guimaraes L, Wintzer-Wehekind J, et al. Coronary artery disease and transcatheter aortic valve replacement: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2019; 74: 362-72
- Sabbah M, Engstrøm T, De Backer O, Søndergaard L, Lønborg J. Coronary assessment and revascularization before transcutaneous aortic valve implantation: an update on current knowledge. Front Cardiovasc Med 2021; 8: 654892
- Lønborg J, Jabbari R, Sabbah M, Veien KT, Niemelä M, Freeman P, Linder R, Ioanes D, Terkelsen CJ, Kajander OA, Koul S, Savontaus M, Karjalainen P, Erglis A, Minkkinen M, Sørensen R, Tilsted HH, Holmvang L, Bieliauskas G, Ellert J, Piuhola J, Eftekhari A, Angerås O, Rück A, Christiansen EH, Jørgensen T, Özbek BT, Glinge C, Søndergaard L, De Backer O, Engstrøm T; NOTION-3 Study Group. PCI in Patients Undergoing Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med. 2024 Aug 31. doi: 10.1056/NEJMoa2401513
- Sabbah M, Veien K, Niemela M, et al. Routine revascularization with percutaneous coronary intervention in patients with coronary artery disease undergoing transcatheter aortic valve implantation — the third nordic aortic valve intervention trial — NOTION-3. Am Heart J 2023; 255:39-51
- Lopes RD, Heizer G, Aronson R, et al. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2019; 380: 1509-24.
- Brouwer J, Nijenhuis VJ, Delewi R, et al. Aspirin with or without clopidogrel after transcatheter aortic-valve implantation. N Engl J Med 2020; 383: 1447-57.
- Nijenhuis VJ, Brouwer J, Delewi R, et al. Anticoagulation with or without clopidogrel after transcatheter aortic-valve implantation. N Engl J Med 2020; 382: 1696-707.
- Kappetein AP, Head SJ, Généreux P, et al. Updated standardized endpoint definitions for transcatheter aortic valve implantation: the Valve Academic Research Consortium-2 consensus document. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1438-54
- Patterson T, Clayton T, Dodd M, et al. ACTIVATION (PercutAneous Coronary in-Tervention prIor to transcatheter aortic VAlve implantaTION): a randomized clinical trial. JACC Cardiovasc Interv 2021; 14: 1965-74.